研究首次报道HuR调节BRAF突变肿瘤的分子机制，为达歌全球首创的HuR分子胶降解剂对BRAF突变肿瘤的精准治疗潜力奠定理论基础

达歌生物通过其独特的GlueXplorer®分子胶降解剂发现平台，成功发现了全球首创的靶向RNA结合蛋白HuR的新型分子胶降解剂，利用分子胶降解剂这一创新治疗手段突破了HuR“不可成药”的瓶颈。作为全球首个将针对HuR这一靶点的药物(DEG6498)推进临床试验的公司，达歌生物通过深入的转化医学研究，选择了多个肿瘤适应症对这一药物进行临床开发，其中包括BRAF突变肿瘤。该项目目前处于临床I期研究。

这项题为“Molecular Glue Degraders of HuR Suppress BRAF-Mutant Colorectal Cancer”的研究，由达歌生物与仓勇教授（达歌生物联合创始人兼首席科学家）在上海科技大学的课题组合作完成。该研究首次证实，通过分子胶降解剂靶向降解HuR蛋白，可引发BRAF Pre-mRNA可变剪接异常，从而下调BRAF蛋白水平。与此同时，HuR降解剂还能降低EGFR表达，阻断MAPK信号通路的再激活，有效克服BRAF抑制剂治疗中常见的获得性耐药问题。CRISPR文库筛选进一步揭示，HuR降解剂与EGFR、BRAF或MEK抑制剂联合使用具有显著的协同效应，有望为难治复发型患者提供全新的治疗策略（机制见示意图1）。

图1. HuR分子胶降解剂调控BRAF可变剪接从而下调BRAF蛋白，并与BRAF、EGFR或者MEK抑制剂协同作用的机制示意图

“这项研究的发表，是达歌生物与学术界‘产学研’协同创新的重要里程碑。”达歌生物首席医学官钱晓冰博士表示，“我们很荣幸能与仓勇教授上科大团队合作，用基础科学的突破性发现来解释和验证达歌生物在转化医学中发现的HuR分子胶抑制BRAF突变肿瘤的分子机制。这充分验证了达歌从零到一的创新能力，不光有做全球首创靶点的药物发现和转化医学能力，还有坚实的科研能力来深入理解靶点的调控机制。”

关于DEG6498：DEG6498是一款高活性、具备口服生物利用度的小分子分子胶降解剂，可诱导E3泛素连接酶组分Cereblon（CRBN）与RNA结合蛋白Human antigen R（HuR）之间形成相互作用，从而实现对HuR蛋白的靶向降解。DEG6498是首个针对HuR靶点进入临床开发的药物，目前正在晚期实体瘤患者中开展I期临床研究（NCT07244835 / CTR20254261）。

关于达歌生物：达歌生物是一家临床阶段生物技术公司，致力于通过其基于分子胶的靶向蛋白降解药物发现平台，开发新型药物，造福人类健康。公司独特的GlueXplorer®平台涵盖快速扩展、受知识产权保护的化合物库及筛选系统，用于开发一类新型小分子药物，靶向包括此前不可成药靶点在内的重要疾病靶点。达歌生物已推动自主研发的首创（FIC）分子胶降解剂项目获得美国和中国IND批准，并进入临床开发阶段。公司的研发管线正在持续扩展，覆盖肿瘤、炎症、代谢性疾病及罕见病等多个领域。达歌在上海、杭州以及美国圣迭戈均设有办公室。更多信息请访问：www.degrontx.com。

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